Aynı ailede birçok kişide kolesterol yüksekliği olması genetik geçişli bir durum olduğunu bize göstermektedir. Yani genetik olarak yatkın bireylerde kişi gıdalarla fazla kolesterol almasa da vücutta oldukça fazla kolesterol üretimi olmaktadır. Bu tür durumlarda erken yaşta kalp krizi, pankreatit ve erken yaşta ölümler söz konusudur. Toplumdaki genetik geçişli kolesterol yükseklikleri % 5-7  oranında görülmektedir.

Kolesterol yüksekliğine sebep olan en yaygın durum beslenme sırasında ihtiyaçtan fazla kolesterol alınması, fazla doymuş yağ alınması ve hareketsiz bir yaşam tarzı sonucunda bunların harcanamamasıdır. Harcanamayan kolesterol vücutta özellikle karaciğer olmak üzere birçok yerde depolanır ve damarlarda hasar oluşturur.

Bazı hastalıklara da kolesterol yüksekliği eşlik eder. Örneğin hipotiroidi dediğimiz tiroid bezinin az çalışması durumu, bazı böbrek ve karaciğer hastalıkları, obezite, şeker hastalığı gibi hastalıklarda da hiperkolesterolemi görülür.

Bazı ilaçların kullanımı sırasında da kolesterol yükselebilir. Mesela kortizonlu ilaçlar, akne tedavisinde kullanılan izotretinoin, kalp yetmezliğinde kullanılan diüretik ilaçlar gibi.